Sulfato de Magnesio / Usos Terapéuticos
Enviado por Paco el Abu
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Sulfato de Magnesio / Usos Terapéuticos 11-December-2012 19:11 |
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Resumen
El magnesio es un catión importante que juega un rol esencial en muchas funciones fisiológicas como: procesos metabólicos que requieren energía; síntesis de proteínas; mantenimiento de la integridad de membranas celulares y subcelulares; excitabilidad neuromuscular y, contracción muscular. La principal fuente de Mg es la dieta y los órganos responsables de mantener las concentraciones plasmáticas de Mg dentro de los límites normales son el intestino delgado y el riñón. El Mg actualmente es empleado para fines terapéuticos y se administra en forma de sales, entre las cuales cabe destacar al sulfato de Mg. Esta sal posee una gran variedad de efectos benéficos sobre el organismo, entre los cuales podemos mencionar un efecto antioxidante, propiedades neuro y cardioprotectoras, efecto anticonvulsivante, propiedades broncodilatadoras y efectos vasodilatadores, entre otras. En los últimos años, el uso del sulfato de Mg para fines terapéuticos ha tomado considerable auge y pareciera representar una panacea en el área clínica. Así, el sulfato de Mg es administrado para una gran cantidad de desórdenes clínicos, entre los cuales podemos destacar: preeclampsia y partos pre-términos, desórdenes cardiovasculares, procesos de isquemia cerebral, asma, migrañas, y síndrome Irukandji entre otros. Al ser administrado en las concentraciones consideradas como terapéuticas, basadas en la experiencia clínica, el sulfato de Mg posee mínimos efectos tóxicos.
Summary
Magnesium is an important cation that plays an essential role in several physiological functions such as metabolic processes that require energy, protein synthesis, maintenance of the structural stability of cellular and subcellular membranes, neuromuscular excitability and muscular contraction. Diet is the main source of Mg and the organs responsible for keeping the plasma concentrations of Mg within their normal range are the small intestine and the kidneys. Up to now, Mg is utilized therapeutically and it is administered in its salt form, being Magnesium sulfate the most common of them. This salt has a wide variety of beneficial effects on the human body, since it has been shown to have antioxidant, anticonvulsive, bronchodilator and vasodilator effects, besides its neuro- and cardioprotective properties. In the last few years, the therapeutical use of MgSO4 has been increased, seeming to represent a panacea in the clinical area. MgSO4 has been used to treat several clinical disorders, such as preeclampsia, preterm deliveries, cardiovascular disorders, cerebral ischemia, asthma, migraine and the Irukandji syndrome. When MgSO4 is administered under therapeutical concentrations based on clinical experience, this salt has minimal toxic effects.
Resumo
O magnésio é um cátion importante que tem um rol essencial em muitas funções fisiológicas como: processos metabólicos que requerem energia; síntese de proteínas; manutenção da integridade de membranas celulares e sub-celulares; excitabilidade neuromuscular e, contração muscular. A principal fonte de Mg é a dieta e os órgãos responsáveis de manter as concentrações plasmáticas de Mg dentro dos limites normais são o intestino delgado e os rins. O Mg atualmente é empregado para fins terapêuticos e se administra em forma de sais, entre os quais cabe destacar o sulfato de Mg. Este sal possui uma grande variedade de efeitos benéficos sobre o organismo, entre os quais podemos mencionar um efeito antioxidante, propriedades neuro e cardioprotetoras, efeito anticonvulsivante, propriedades bronco-dilatadoras e efeitos vasodilatadores, entre outras. Nos últimos anos, o uso do sulfato de Mg para fins terapêuticos ha tomado considerável auge e parecera representar uma panacéia na área clínica. Assim, o sulfato de Mg é administrado para uma grande quantidade de desordens clínicas, entre os quais podemos destacar: pré-eclampsia e partos pré-términos, desordens cardiovasculares, processos de isquemia cerebral, asma, enxaqueca, e síndrome de Irukandji entre outros. Ao ser administrado nas concentrações consideradas como terapêuticas, baseadas na experiência clínica, o sulfato de Mg possui mínimos efeitos tóxicos.
PALABRAS CLAVE / Sulfato de Magnesio / Usos Terapéuticos
Mg = Magnesion
El magnesio es el cuarto catión más abundante en el cuerpo y el segundo en importancia, después del potasio, dentro de la célula (Gums, 2004). Se encuentra distribuido ampliamente por el organismo, encontrándose 60-65% del total en el hueso, ~27% en el músculo, 6-7% en otras células y ~1% en el líquido extracelular. En el plasma se puede encontrar (Aranda et al., 2000) bien sea libre (55%), acomplejado (13%) o unido a proteínas (32%). Es complejo medir el Mg, tanto el intracelular como el que se encuentra en el tejido óseo, y se sabe que cambios en el Mg extracelular se reflejan en el compartimiento óseo, más no en el Mg intracelular (Levine y Coburn, 1984).
La fuente principal de Mg es la dieta, encontrándose el ión principalmente en cereales, germen de trigo, nueces, almendras, merey, granos enteros, pescado, camarones, y diversos vegetales, especialmente los de hoja verde (Firshein, 1999; Levine y Coburn, 1984). El 90% del Mg ingerido se absorbe en el intestino delgado, el resto en el estómago e intestino grueso. Se conoce la existencia de dos sistemas de transporte intestinal para este catión: uno mediado por transportadores y saturable a bajas concentraciones (2-4mEq/l), y otro, un sistema de difusión simple que tiene lugar a altas concentraciones (MacIntyre y Robinson, 1969; Shills, 1988). Diversos estudios metabólicos reflejan que, en condiciones normales, la proporción de Mg que se absorbe oscila entre 45 y 70% del ingerido (Aranda et al., 2000).
La vía más importante de excreción del Mg es la digestiva, con variaciones según la ingesta. Las pérdidas endógenas son difíciles de cuantificar, aunque se conoce la existencia de pérdidas a través de la bilis, jugo intestinal y pancreático. La tercera parte del Mg que entra en el organismo por la dieta se excreta por la orina, siendo mínima la cantidad excretada por esta vía cuando la ingesta es deficiente (Aranda et al., 2000; Levine y Coburn, 1984).
El riñón representa un órgano fundamental para la homeostasis de este catión, que es libremente filtrado por el glomérulo. La mayoría del Mg filtrado (~95-97%) es reabsorbido, de tal modo que sólo un 3-5% es excretado. Entre 20 y 30% del Mg filtrado es reabsorbido en el túbulo proximal, siendo en el tramo ascendente del asa de Henle donde se produce la mayor reabsorción (50-60%) del mismo (Aranda et al., 2000; Levine y Coburn, 1984).
Algunas Funciones Fisiológicas del Magnesio
Entre las funciones fisiológicas más importantes del Mg (Aranda et al., 2000; Iannello y Belfiore, 2001) se encuentran:
- En el conjunto neuromuscular, el Mg interviene tanto en la excitabilidad neuronal como en la muscular.
- En el sistema cardiovascular, a nivel de corazón este ión afecta la contractibilidad y, además, se ha descrito que posee efecto cardioprotector, antihipóxico y antiisquémico. A nivel del sistema circulatorio el Mg protege las paredes de los vasos sanguíneos y es considerado un potente vasodilatador.
- En el sistema sanguíneo tiene efectos antitrombóticos, estabiliza la membrana de eritrocitos y aumenta la producción de leucocitos.
- En otros sistemas el Mg tiene gran variedad de funciones. Así, en el tejido óseo es necesario para el crecimiento y maduración de los huesos, a nivel del núcleo celular interviene en la transmisión genética, en el sistema reproductor masculino activa la movilidad de los espermatozoides, a nivel del hígado es un importante activador de las funciones hepáticas, a nivel de los pulmones interviene en la síntesis del surfactante pulmonar, en el sistema endocrino es necesario para la síntesis de hormonas, y a nivel del sistema inmunológico interviene en funciones antialérgicas.
Principales Funciones del Magnesio a Nivel Celular
Entre las principales funciones del Mg a nivel celular (Aranda et al., 2000; Laires et al., 2004) se encuentran:
- Síntesis y utilización de compuestos ricos en energía. El Mg es necesario para la síntesis de diversos compuestos con enlaces ricos en energía, tales como enlaces anhídrido fosfórico presentes en la molécula de ATP, enlace fosfamida de la fosfocreatina, enlace fosfoenol del fosfoenol piruvato, enlace entre un ácido y un grupo tiol, como el acil-CoA o succinil-CoA. Además, el Mg es necesario para utilizar estos enlaces ricos en energía, tanto si ello ocurre por transferencia como por hidrólisis.
- Síntesis de transportadores de protones y electrones. El Mg es necesario en la formación de nucleótidos difosforilados (NAD) y trifosforilados (NADP); y en la formación de flavín nucleótidos (FMN y FAD).
- Síntesis y actividad de numerosas enzimas. Su importancia en este apartado deriva tanto por ser elemento constituyente de moléculas, como por su papel en la síntesis de enzimas en particular y de proteínas en general. El Mg es capaz de activar aproximadamente 300 enzimas diferentes.
- Estabilización de la membrana celular. Una de las funciones más importantes del Mg es la de constituir complejos con fosfolípidos que estabilizan las membranas. El déficit de este ión incrementa la permeabilidad de la membrana plasmática, aumentando los niveles intracelulares de Ca y P, y disminuyendo los de K y fosfato.
- Estabilización de sistemas intracelulares. A nivel de la mitocondria mantiene la permeabilidad de la membrana y el acoplamiento de la fosforilación y producción de ATP. Igualmente, es necesario para mantener la estabilidad física de los ribosomas, manteniendo los complejos de ARN y, junto a factores de elongación y polimerización, forma polipéptidos y logra una conformación estable de la proteína. También puede proteger a los lisosomas. A nivel del núcleo mantiene la integridad física de la doble hélice de ADN, facilita la formación de los ARNm y ayuda a la integridad estructural de los cromosomas.
Hipomagnesemia
La deficiencia de Mg, cuyos signos son conocidos desde 1932 (Kruse et al., 1932), comúnmente ocurre en enfermedades críticas y se correlaciona con una alta mortalidad y mal pronóstico en la unidad de cuidados intensivos (Tong y Rude, 2005). Los síntomas de la deficiencia de Mg se pueden agrupar en tres categorías: síntomas tempranos que incluyen anorexia, fatiga, insomnio, irritabilidad y temblores musculares; síntomas de deficiencia moderada, donde se observa taquicardia y otros cambios cardiovasculares; y síntomas de deficiencia severa, que puede conducir a espasmos arteriales, específicamente en las arterias coronarias, donde puede producir síntomas de angina de pecho e incluso llegar hasta infartos, letargo, tetania muscular, delirio, alucinaciones. Además, la presión arterial puede elevarse (Laires et al., 2004; Touyz, 2004).
Una deficiencia dietética de Mg puede ser factor principal en el desarrollo de enfermedades que amenacen la vida, como enfermedades cardíacas y diabetes, síndrome de fatiga crónica, asma, calambres musculares y migrañas, y se halla implicada en la osteoporosis (Firshein, 1999).
El Magnesio con Fines Terapéuticos
El Mg empleado para fines terapéuticos se administra en forma de sales, entre las cuales podemos mencionar el aspartato y el citrato de Mg, que se emplean en forma oral, y sales de administración intravenosa e intramuscular, como el cloruro y el sulfato de Mg, siendo en esta última sal donde enfocaremos nuestra atención. En la Tabla I se presenta un resumen de las referencias bibliográficas de los principales estudios que reportan el uso del sulfato de Mg (SM) en diversas patologías.
El uso del SM en clínica data de 1618 (McCall, 1956), cuando un agricultor de nombre Henry Wickes descubrió una fuente de agua de manantial en Epson, en el sur de Inglaterra, que contenía grandes cantidades de esa sal, y de allí el término de sales de Epson. Al inicio, éstas eran empleadas sólo para «bañar úlceras abiertas y afecciones dolorosas»; más tarde, Epson llegó a ser uno de los más importantes balnearios en el mundo y el SM, llegó a ser uno de los medicamentos más importantes. En 1905 y 1906 se publicaron los primeros reportes sobre la eficacia del SM para tratar las convulsiones del tétano. Veinte años después, aparecieron en la literatura algunos artículos reportando sus propiedades anticonvulsivantes en eclampsia (Lazard, 1925).
Sulfato de magnesio en preeclampsia y partos pre-término
Los primeros estudios notables del efecto del SM sobre la preeclampsia fueron realizados entre 1925 y 1926 por Dorsett, Lazard, y Alton y Lincoln. Dorsett, reportó la importancia del uso del SM en gestantes preeclámpticas, cuando era administrado intramuscularmente (Dorsett, 1926). Para la misma situación, Lazard propuso el uso del SM por vía intravenosa (Lazard, 1925), mientras que Alton y Lincoln propusieron su uso por vía intratecal (Alton y Lincoln, 1925). En 1929, con la introducción del uso del SM para la prevención de convulsiones eclámpticas en el Lying-in Hospital de Chicago, la incidencia de eclampsia descendió desde un 36% a un 7% (Greene, 2003).
Así, el SM, usado desde hace más de 60 años como terapia y profilaxis contra las convulsiones eclámpticas (Scardo et al., 1995), ha llegado a ser el tratamiento estándar en los últimos 30 años y está asociado con una dramática reducción de la morbilidad materna y neonatal relacionada con eclampsia (Pritchard y Stone, 1967). Si bien el uso del SM ha sido criticado como algo irracional, ya que esta sal no es un anticonvulsivante y por ello pudiera esperarse que fuese inefectiva para corregir las convulsiones que se producen durante la eclampsia, su uso ha sido defendido por los obstetras «porque simplemente funciona», y porque su administración es relativamente segura para el feto (Sibai, 1990). Debido a ello, el uso del SM ha sido considerado más como un tratamiento empírico (Pritchard y Pritchard, 1975) que como un tratamiento científicamente comprobado.
Estudios más recientes (Sibai, 1990) indican que independientemente de su eficacia como anticonvulsivante, el SM tiene varios efectos benéficos para la madre preeclámptica, entre los que cabe mencionar incremento del flujo sanguíneo cerebral, rápida disminución del índice de resistencia sistémica vascular, incremento del flujo sanguíneo uterino, incremento del flujo sanguíneo renal, incremento de la liberación de prostaciclinas por las células endoteliales, disminución de la actividad de la renina plasmática, disminución de los niveles de enzima convertidora de angiotensina, atenuación de la respuesta vascular a sustancias vasopresoras, protección contra daño isquémico y reducción de la agregación plaquetaria. En el caso de los neonatos, se ha demostrado que disminuye el riesgo de parálisis cerebral en prematuros (Lucas et al., 1995; Nelson y Grether, 1995).
También se ha reportado (Sibai, 1990) efectos desventajosos del uso del SM en obstetricia, entre los que se puede señalar disminución de la actividad uterina y prolongación del tiempo de parto, pérdida excesiva de sangre después del parto vaginal y disminución en la frecuencia cardiaca fetal.
Aunque las causas fundamentales responsables de la aparición de convulsiones en la eclampsia no han sido establecidas definitivamente (Roberts, 1995), la condición preeclampsia-eclampsia se caracteriza por un intenso vasoespasmo, así como por una sensibilidad aumentada a agentes vasopresores, lo que ha llevado a suponer que las convulsiones pudieran ser el resultado de un reducido flujo sanguíneo cerebral (Roberts y Redman, 1993). En este particular, el Mg es un potente vasodilatador, especialmente de la red vascular cerebral, y se sabe que la administración de SM a mujeres preeclámpticas incrementa su flujo sanguíneo cerebral (Belfort y Moise, 1992). Este efecto del SM pudiera ser debido a su capacidad de incrementar, tanto in vivo como in vitro, la producción de prostaciclinas, que son potentes vasodilatadores endoteliales (Watson et al., 1986).
El mecanismo de acción del ión Mg para detener las convulsiones es desconocido. Algunos autores afirman que la acción es principalmente periférica, en las uniones neuromusculares, con mínimo o ningún efecto central, mientras que otros autores afirman que la acción es central, con mínimo efecto neuromuscular (Sibai, 1990). Sin embargo, existen reportes que indican que el Mg actúa como anticonvulsivante bloqueando los canales de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptor de aminoácidos excitatorios que, cuando es estimulado, puede llevar a convulsiones tanto electroencefalográficas como tónico-clónicas (Cotton et al., 1993). Existe evidencia que sugiere que el receptor NMDA esta involucrado en las características patofisiológicas de una variedad de desordenes neurológicos, incluyendo epilepsia, daño cerebral isquémico y posiblemente desórdenes neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer (Choi, 1988; Farooqui y Horrocks, 1991).
Desde otro punto de vista, la disfunción endotelial puede producirse también por daños mediados por radicales libres. Ha sido demostrado in vitro que el Mg puede actuar como agente protector contra este tipo de daño en células endoteliales (Dickens et al., 1992). Otro hecho que también se conoce con respecto a este agente, es que es capaz de disminuir la vasoconstricción inducida por peróxidos en la placenta humana (Walsh et al., 1998).
La actividad específica de la ATPasa de Ca de fantasmas de glóbulos rojos de gestantes preeclámpticas presenta una disminución de ~50% en comparación con la actividad en la misma preparación de gestantes normotensas (Nardulli et al., 1994). Esta disminución de actividad de la enzima se correlaciona con una disminución en el transporte activo de Ca2+ de vesículas invertidas preparadas a partir de fantasmas de glóbulos rojos de gestantes preeclámpticas (Teppa-Garrán et al., 2004). Cuando las gestantes preeclámpticas son tratadas con SM, la actividad de la ATPasa de Ca alcanza valores similares a los reportados en gestantes normotensas, 24h después de iniciarse el tratamiento (Teppa et al., 2003). Actualmente se intenta encontrar una explicación clara sobre cual pudiera ser el efecto del tratamiento con SM sobre la actividad de la ATPasa de Ca.
El SM también es empleado como agente tocolítico, con el fin de disminuir las contracciones uterinas en pacientes con trabajo de parto pretérmino (Taber et al., 2002). Existen evidencias experimentales que muestran que el SM actúa inhibiendo la producción de IP3 estimulada por oxitocina, a través de un efecto directo sobre la fosfolipasa C, logrando inhibir de esta manera las contracciones uterinas estimuladas por oxitocina (Hurd et al., 2002).
El uso prenatal del SM protege al feto al disminuir la incidencia de hemorragias intraventriculares en neonatos de embarazadas preeclámpticas (Kuban et al., 1992). Del mismo modo, disminuye el riesgo de parálisis cerebral en prematuros (Nelson y Grether, 1995). Otros estudios demuestran una reducción en los índices de mortalidad neonatal cuando se emplea SM para tratar la preeclampsia o el trabajo de parto pretérmino (Farkouh et al., 2001). Por otro lado, empleando cotiledones aislados de placenta se ha reportado que la presión de la perfusión arterial fetoplacental es mayor en placentas provenientes de pacientes preeclámpticas, disminuyendo la presión de la perfusión en las mismas cuando son tratadas con SM (Kovac et al., 2003). Todos estos hallazgos sugieren que la incrementada vasoconstricción fetoplacental que se produce en la preeclampsia puede ser revertida por el SM. La disminución de los índices de morbilidad y mortalidad neonatal para las embarazadas preeclámpticas que son tratadas con SM, puede ser explicada en parte por el efecto vasodilatador de éste a nivel del lecho vascular fetoplacental.
Sulfato de magnesio como antioxidante
La intoxicación con fosfuro de aluminio cursa con incremento en los niveles de malondialdehído (MDA), combinado con disminución en los niveles de glutatión reducido sanguíneo, todo lo cual indica que hay una acelerada peroxidación lipídica en la fase temprana de esta intoxicación (Chugh et al., 1997). Evidencias experimentales muestran que el tratamiento con SM en pacientes intoxicados con fosfuro de aluminio, conduce a una disminución significativa en los niveles de MDA a las 2h de haber iniciado el tratamiento, alcanzándose niveles normales a las 48-72h. De la misma manera, los niveles de glutatión reducido comienzan a recuperarse entre las 12 y las 24h, completándose su recuperación a las 48-72h de iniciado el tratamiento con SM (Chugh et al., 1997). Ambos parámetros, sugieren un efecto antioxidante del SM.
Grutman et al. (1990) evaluaron la acción tóxica de las endotoxinas de S. typhimurium, las cuales causan un incremento en los niveles de MDA, sugiriendo activación de la peroxidación lipidica, cuando se inocula un lisado de la bacteria en ratones. Este incremento en los niveles de MDA es prevenido por unithiol, un antioxidante, siendo este efecto potenciado por la presencia de SM.
Existe evidencia experimental que demuestra que las sales de Mg (MgCl2 y MgSO4) poseen un efecto neuroprotector sobre la isquemia cerebral local, resultando el sulfato más beneficioso que el cloruro (Muir, 1998). El efecto neuroprotector del SM ha sido demostrado en daño, tanto isquémico como traumático, en médula espinal y cerebro (Kaptanoglu et al., 2003; Lang-Lazdunski et al., 2000; Suzer et al., 1999; Ustun et al., 2001). El Mg proporciona neuroprotección a través de varios mecanismos, principalmente por dilatación de las arterias cerebrales, por bloqueo de los receptores de NMDA y, por bloqueo de los canales de Ca dependientes de voltaje (Dickens et al., 1992; Regan et al., 1998).
Varios autores han investigado el efecto protector del SM sobre daño tisular relacionado con trauma en la médula espinal (Kaptanoglu et al., 2003; Suzer et al., 1999). En este particular, Suzer et al. (1999) encontraron que en un modelo de daño traumático a la médula espinal, las ratas tratadas con SM 1h después de producida la lesión a la medula espinal poseían menores niveles de peroxidación lipidica que los animales controles.
En el estudio realizado por Peker et al. (2004), donde se investigó el efecto neuroprotector del SM y de la vitamina E en un modelo de daño por radiación en médula espinal en ratas, se demostró que el pretratamiento con SM conlleva una dramática disminución de los niveles de MDA, cuando es comparado con el grupo pretratado con solución salina. El efecto protector del SM en este tipo de daño es bastante significativo, y más marcado que el efecto protector ofrecido por la vitamina E.
En el trabajo de Shcharbina (2004) en que evalúa el efecto del SM sobre el estrés oxidativo en un modelo de isquemia cerebral en conejos, se encontró que la inyección preliminar del SM antes de la oclusión arterial previene el incremento en los niveles de peroxidación lipídica (medida como niveles de TBARS y dienos conjugados) y estimula los sistemas antioxidantes durante la isquemia y la reperfusión.
Hay evidencias experimentales de que el SM no solo previene la peroxidación lipídica en membranas celulares, sino que también posee efecto protector sobre el núcleo, protegiendo la membrana nuclear y previniendo la fragmentación del ADN en tratamientos post-hipóxicos (Maulik et al., 2001). Se desconoce cómo el SM ejerce este efecto antioxidante, pero el mismo puede estar relacionado con la inhibición de la peroxidación lipídica estimulada por Fe (Gunther et al., 1995). Otra posibilidad es que el Mg se una a los receptores NMDA, con lo que bloquea el excesivo influjo de Ca, el cual dispara las vías de generación de radicales libres derivados de O2, tales como lipooxigenasas y ciclooxigenasas (Lipton y Nicotera, 1998; Lipton y Rosenberg, 1994).
Sulfato de magnesio en el sistema cardiovascular
La aplicación clínica del Mg en infartos agudos al miocardio permanece controversial (Matsusaka et al., 2002). En el Leicester Intravenous Magnesium Trial 2 (LIMIT-2) se reportó que la terapia con SM reduce la mortalidad por esa causa (Woods y Fletcher, 1994; Woods et al., 1992), pero en el estudio publicado por el Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group (ISIS-4, 1995) no fue posible demostrar su efecto sobre la mortalidad. A pesar de estos resultados contradictorios, estudios sobre infartos de miocardio experimentales han sugerido que el tratamiento con Mg es potencialmente efectivo para reducir arritmias ventriculares (Horner, 1992; Shechter et al., 1995) y, además, para reducir el tamaño del infarto en perros (Christensen et al., 1995), ratas (Leor y Kloner, 1995) y cochinos (Herzog et al., 1995). Sin embargo, el mecanismo de acción para entender su efectividad sobre estos efectos no es totalmente entendido.
Al Mg se le ha sugerido un efecto cardioprotector (MAGIC, 2002; Maier, 2003). La variedad de mecanismos propuestos para explicar el efecto benéfico del SM en pacientes con infartos de miocardio incluyen disminución de la vulnerabilidad a los radicales libres derivados del O2, disminución del Ca citosólico por inhibición de los flujos de Ca a través de la membrana celular o de las reservas intracelulares, vasodilatación coronaria, prevención de arritmias, prevención de daño producido por reperfusión y, finalmente, inhibición de la agregación plaquetaria (Gowda y Kham, 2004; MAGIC, 2002). El SM inhibe la agregación plaquetaria en plaquetas humanas estimuladas por agonistas (Sheu et al., 2002). Finalmente, hay que destacar la protección que ejerce el Mg en contra de la aterosclerosis y la trombosis y el hecho demostrado, en diversos modelos animales, de que la hipomagnesemia induce inflamación e hiperlipidemia, acelerando de esta manera el proceso de aterogénesis (Maier, 2003).
Otros usos terapéuticos del sulfato de magnesio
Asma
. El Mg es un poderoso relajador de la musculatura lisa de las vías respiratorias, siendo éste el mecanismo a través del cual el SM intravenoso genera un efecto broncodilatador, por lo que es utilizado en el tratamiento del asma severa, tanto en niños como adultos (Bloch et al., 1995). Además, el SM intravenoso provee beneficios adicionales en ataques de asma aguda en niños ya tratados con broncodilatadores y esteroides (Cheuk et al., 2005).
En ese particular, en estudio realizado por Hughes et al. (2003) se encontró un incremento clínicamente significativo en la broncodilatación de pacientes afectados por ataques de asma severa cuando el SM estaba presente como coadyuvante en las nebulizaciones con salbutamol, agente utilizado para el tratamiento de los ataques de asma. La efectividad broncodilatadora del SM nebulizado en el tratamiento del asma severa, ha sido demostrada tanto en niños (Meral et al., 1996) como en adultos (Mangat et al., 1998). Los posibles mecanismos a través de los cuales el SM logra este efecto, incluyen relajación directa del músculo liso bronquial, inhibición de la contracción del músculo liso mediada por Ca, inhibición de la transmisión neuromuscular colinérgica y, generación de prostaciclinas (Hughes et al., 2003).
Migraña
. La migraña es un desorden muy común que se refiere no sólo a dolor de cabeza, sino también a síntomas tales como nauseas y vómitos, los cuales reducen la actividad y productividad de las personas que la padecen (Demirkaya et al., 2001).
Evidencias experimentales sugieren un posible rol del SM en el tratamiento de la migraña (Mauskop et al., 1996). El Mg ha mostrado interferir con las funciones de la serotonina, la cual se cree que está involucrada en la causa de la migraña. Además, es bien conocido que el Mg altera el tono vascular, otro factor importante en la causa de la migraña (Corbo et al., 2001).
En un estudio realizado en 30 pacientes con ataques de migraña moderada y severa, a 15 de éstos se les administró 1g de SM intravenoso y a los otros 15 pacientes, 10ml de solución salina (0,9%) i.v. como placebo. Se encontró una marcada mejoría en los pacientes que recibieron SM. Así, en 13 de ellos el dolor desapareció por completo y disminuyó en los 2 restantes. Además, en todos estos pacientes, desaparecieron otros síntomas que acompañan al dolor de cabeza. En el grupo placebo, sólo un paciente presentó mejoría respecto al dolor de cabeza y, en cuanto a los otros síntomas que lo acompañan, éstos desaparecieron sólo en tres de ellos (Demirkaya et al., 2001).
Resultados de otros estudios sugieren que el SM no parece tener efectos analgésicos en casos de migraña, cuando es administrado paralelo a otras drogas, como es el caso con metoclorpramida (Corbo et al., 2001).
Envenenamientos por organofosforados
. Ha sido demostrado que la administración de SM a pacientes con envenenamiento agudo por insecticidas organofosforados resulta beneficiosa, ya que no solo disminuye la tasa de mortalidad de estos pacientes, sino que también disminuye los días de hospitalización de los mismos (Pajoumand et al., 2004). En el envenenamiento por organofosforados ocurre una falla en la transmisión neuromuscular debido a la inactivación irreversible de la acetilcolinesterasa localizada en las uniones neuromusculares. En este sentido, se ha demostrado que la administración de SM es capaz de revertir estos efectos neuroelectrofisiológicos (Singh et al., 1998).
Síndrome Irukandji.
Este síndrome se describe como una serie de síntomas producidos por la picadura de medusas, específicamente de Carukia barnesi, y es frecuente en la costa norte de Australia y playas del pacífico. Los síntomas sistémicos incluyen dolor, sudoración, ansiedad, inquietud, dolor de cabeza, náuseas, hiperventilación, oliguria, taquicardia, hipertensión y edema cerebral. Puede haber complicaciones que incluyen descompensaciones cardíacas y pulmonares (Vera et al., 2004). En este síndrome la terapia con SM ha resultado un tratamiento novedoso, atenuando el dolor muscular y la hipertensión en pacientes que lo padecen (Corkeron, 2003; Corkeron et al., 2004).
Estreñimiento.
El SM es empleado como laxante, dado que cuando es administrado por vía oral produce diarreas osmóticas. Esta propiedad es aprovechada en veterinaria para su uso como desparasitante y para el tratamiento de infartos intestinales (Henninger y Horst, 1997). También es empleado como laxante en humanos (James et al., 1995; Hardman et al, 2003), así como para vaciar las vías digestivas en el caso de envenenamientos por insecticidas y metales como plomo.
Dosis y Toxicidad
Como se muestra en la Tabla II, los niveles plasmáticos de SM considerados terapéuticos, basados en la experiencia clínica, oscilan entre 4 y 8mg/dl (Sibai, 1990). La primera señal de intoxicación por SM es la pérdida de reflejos patelares, lo que ocurre con niveles plasmáticos entre 9 y 12mg/dl. Los signos tempranos de intoxicación con Mg incluyen náusea, aumento de la temperatura corporal, somnolencia, visión doble, dificultad para hablar y debilidad. Si la pérdida de reflejos patelares es ignorada y la concentración en plasma incrementa por encima de 12mg/dl, el deterioro de los músculos involucrados en la respiración puede llevar a una peligrosa hipoxia. A mayores niveles plasmáticos de SM tienen lugar parálisis muscular, paro respiratorio y paro cardíaco.
El antídoto ante la intoxicación con SM es el gluconato de Ca, siendo el tratamiento muy efectivo cuando ocurre compromiso respiratorio (Chesley, 1979). La debilidad neuromuscular inducida por la hipermagnesemia y revertida por el gluconato de Ca pareciera estar relacionada con la habilidad del Ca para desplazar al Mg desde las membranas celulares (Henninger y Horst, 1997).
AGRADECIMIENTOS
Los autores expresan su agradecimiento a Aníbal Gil Lopes por sus comentarios.
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El magnesio es un catión importante que juega un rol esencial en muchas funciones fisiológicas como: procesos metabólicos que requieren energía; síntesis de proteínas; mantenimiento de la integridad de membranas celulares y subcelulares; excitabilidad neuromuscular y, contracción muscular. La principal fuente de Mg es la dieta y los órganos responsables de mantener las concentraciones plasmáticas de Mg dentro de los límites normales son el intestino delgado y el riñón. El Mg actualmente es empleado para fines terapéuticos y se administra en forma de sales, entre las cuales cabe destacar al sulfato de Mg. Esta sal posee una gran variedad de efectos benéficos sobre el organismo, entre los cuales podemos mencionar un efecto antioxidante, propiedades neuro y cardioprotectoras, efecto anticonvulsivante, propiedades broncodilatadoras y efectos vasodilatadores, entre otras. En los últimos años, el uso del sulfato de Mg para fines terapéuticos ha tomado considerable auge y pareciera representar una panacea en el área clínica. Así, el sulfato de Mg es administrado para una gran cantidad de desórdenes clínicos, entre los cuales podemos destacar: preeclampsia y partos pre-términos, desórdenes cardiovasculares, procesos de isquemia cerebral, asma, migrañas, y síndrome Irukandji entre otros. Al ser administrado en las concentraciones consideradas como terapéuticas, basadas en la experiencia clínica, el sulfato de Mg posee mínimos efectos tóxicos.
Summary
Magnesium is an important cation that plays an essential role in several physiological functions such as metabolic processes that require energy, protein synthesis, maintenance of the structural stability of cellular and subcellular membranes, neuromuscular excitability and muscular contraction. Diet is the main source of Mg and the organs responsible for keeping the plasma concentrations of Mg within their normal range are the small intestine and the kidneys. Up to now, Mg is utilized therapeutically and it is administered in its salt form, being Magnesium sulfate the most common of them. This salt has a wide variety of beneficial effects on the human body, since it has been shown to have antioxidant, anticonvulsive, bronchodilator and vasodilator effects, besides its neuro- and cardioprotective properties. In the last few years, the therapeutical use of MgSO4 has been increased, seeming to represent a panacea in the clinical area. MgSO4 has been used to treat several clinical disorders, such as preeclampsia, preterm deliveries, cardiovascular disorders, cerebral ischemia, asthma, migraine and the Irukandji syndrome. When MgSO4 is administered under therapeutical concentrations based on clinical experience, this salt has minimal toxic effects.
Resumo
O magnésio é um cátion importante que tem um rol essencial em muitas funções fisiológicas como: processos metabólicos que requerem energia; síntese de proteínas; manutenção da integridade de membranas celulares e sub-celulares; excitabilidade neuromuscular e, contração muscular. A principal fonte de Mg é a dieta e os órgãos responsáveis de manter as concentrações plasmáticas de Mg dentro dos limites normais são o intestino delgado e os rins. O Mg atualmente é empregado para fins terapêuticos e se administra em forma de sais, entre os quais cabe destacar o sulfato de Mg. Este sal possui uma grande variedade de efeitos benéficos sobre o organismo, entre os quais podemos mencionar um efeito antioxidante, propriedades neuro e cardioprotetoras, efeito anticonvulsivante, propriedades bronco-dilatadoras e efeitos vasodilatadores, entre outras. Nos últimos anos, o uso do sulfato de Mg para fins terapêuticos ha tomado considerável auge e parecera representar uma panacéia na área clínica. Assim, o sulfato de Mg é administrado para uma grande quantidade de desordens clínicas, entre os quais podemos destacar: pré-eclampsia e partos pré-términos, desordens cardiovasculares, processos de isquemia cerebral, asma, enxaqueca, e síndrome de Irukandji entre outros. Ao ser administrado nas concentrações consideradas como terapêuticas, baseadas na experiência clínica, o sulfato de Mg possui mínimos efeitos tóxicos.
PALABRAS CLAVE / Sulfato de Magnesio / Usos Terapéuticos
Mg = Magnesion
El magnesio es el cuarto catión más abundante en el cuerpo y el segundo en importancia, después del potasio, dentro de la célula (Gums, 2004). Se encuentra distribuido ampliamente por el organismo, encontrándose 60-65% del total en el hueso, ~27% en el músculo, 6-7% en otras células y ~1% en el líquido extracelular. En el plasma se puede encontrar (Aranda et al., 2000) bien sea libre (55%), acomplejado (13%) o unido a proteínas (32%). Es complejo medir el Mg, tanto el intracelular como el que se encuentra en el tejido óseo, y se sabe que cambios en el Mg extracelular se reflejan en el compartimiento óseo, más no en el Mg intracelular (Levine y Coburn, 1984).
La fuente principal de Mg es la dieta, encontrándose el ión principalmente en cereales, germen de trigo, nueces, almendras, merey, granos enteros, pescado, camarones, y diversos vegetales, especialmente los de hoja verde (Firshein, 1999; Levine y Coburn, 1984). El 90% del Mg ingerido se absorbe en el intestino delgado, el resto en el estómago e intestino grueso. Se conoce la existencia de dos sistemas de transporte intestinal para este catión: uno mediado por transportadores y saturable a bajas concentraciones (2-4mEq/l), y otro, un sistema de difusión simple que tiene lugar a altas concentraciones (MacIntyre y Robinson, 1969; Shills, 1988). Diversos estudios metabólicos reflejan que, en condiciones normales, la proporción de Mg que se absorbe oscila entre 45 y 70% del ingerido (Aranda et al., 2000).
La vía más importante de excreción del Mg es la digestiva, con variaciones según la ingesta. Las pérdidas endógenas son difíciles de cuantificar, aunque se conoce la existencia de pérdidas a través de la bilis, jugo intestinal y pancreático. La tercera parte del Mg que entra en el organismo por la dieta se excreta por la orina, siendo mínima la cantidad excretada por esta vía cuando la ingesta es deficiente (Aranda et al., 2000; Levine y Coburn, 1984).
El riñón representa un órgano fundamental para la homeostasis de este catión, que es libremente filtrado por el glomérulo. La mayoría del Mg filtrado (~95-97%) es reabsorbido, de tal modo que sólo un 3-5% es excretado. Entre 20 y 30% del Mg filtrado es reabsorbido en el túbulo proximal, siendo en el tramo ascendente del asa de Henle donde se produce la mayor reabsorción (50-60%) del mismo (Aranda et al., 2000; Levine y Coburn, 1984).
Algunas Funciones Fisiológicas del Magnesio
Entre las funciones fisiológicas más importantes del Mg (Aranda et al., 2000; Iannello y Belfiore, 2001) se encuentran:
- En el conjunto neuromuscular, el Mg interviene tanto en la excitabilidad neuronal como en la muscular.
- En el sistema cardiovascular, a nivel de corazón este ión afecta la contractibilidad y, además, se ha descrito que posee efecto cardioprotector, antihipóxico y antiisquémico. A nivel del sistema circulatorio el Mg protege las paredes de los vasos sanguíneos y es considerado un potente vasodilatador.
- En el sistema sanguíneo tiene efectos antitrombóticos, estabiliza la membrana de eritrocitos y aumenta la producción de leucocitos.
- En otros sistemas el Mg tiene gran variedad de funciones. Así, en el tejido óseo es necesario para el crecimiento y maduración de los huesos, a nivel del núcleo celular interviene en la transmisión genética, en el sistema reproductor masculino activa la movilidad de los espermatozoides, a nivel del hígado es un importante activador de las funciones hepáticas, a nivel de los pulmones interviene en la síntesis del surfactante pulmonar, en el sistema endocrino es necesario para la síntesis de hormonas, y a nivel del sistema inmunológico interviene en funciones antialérgicas.
Principales Funciones del Magnesio a Nivel Celular
Entre las principales funciones del Mg a nivel celular (Aranda et al., 2000; Laires et al., 2004) se encuentran:
- Síntesis y utilización de compuestos ricos en energía. El Mg es necesario para la síntesis de diversos compuestos con enlaces ricos en energía, tales como enlaces anhídrido fosfórico presentes en la molécula de ATP, enlace fosfamida de la fosfocreatina, enlace fosfoenol del fosfoenol piruvato, enlace entre un ácido y un grupo tiol, como el acil-CoA o succinil-CoA. Además, el Mg es necesario para utilizar estos enlaces ricos en energía, tanto si ello ocurre por transferencia como por hidrólisis.
- Síntesis de transportadores de protones y electrones. El Mg es necesario en la formación de nucleótidos difosforilados (NAD) y trifosforilados (NADP); y en la formación de flavín nucleótidos (FMN y FAD).
- Síntesis y actividad de numerosas enzimas. Su importancia en este apartado deriva tanto por ser elemento constituyente de moléculas, como por su papel en la síntesis de enzimas en particular y de proteínas en general. El Mg es capaz de activar aproximadamente 300 enzimas diferentes.
- Estabilización de la membrana celular. Una de las funciones más importantes del Mg es la de constituir complejos con fosfolípidos que estabilizan las membranas. El déficit de este ión incrementa la permeabilidad de la membrana plasmática, aumentando los niveles intracelulares de Ca y P, y disminuyendo los de K y fosfato.
- Estabilización de sistemas intracelulares. A nivel de la mitocondria mantiene la permeabilidad de la membrana y el acoplamiento de la fosforilación y producción de ATP. Igualmente, es necesario para mantener la estabilidad física de los ribosomas, manteniendo los complejos de ARN y, junto a factores de elongación y polimerización, forma polipéptidos y logra una conformación estable de la proteína. También puede proteger a los lisosomas. A nivel del núcleo mantiene la integridad física de la doble hélice de ADN, facilita la formación de los ARNm y ayuda a la integridad estructural de los cromosomas.
Hipomagnesemia
La deficiencia de Mg, cuyos signos son conocidos desde 1932 (Kruse et al., 1932), comúnmente ocurre en enfermedades críticas y se correlaciona con una alta mortalidad y mal pronóstico en la unidad de cuidados intensivos (Tong y Rude, 2005). Los síntomas de la deficiencia de Mg se pueden agrupar en tres categorías: síntomas tempranos que incluyen anorexia, fatiga, insomnio, irritabilidad y temblores musculares; síntomas de deficiencia moderada, donde se observa taquicardia y otros cambios cardiovasculares; y síntomas de deficiencia severa, que puede conducir a espasmos arteriales, específicamente en las arterias coronarias, donde puede producir síntomas de angina de pecho e incluso llegar hasta infartos, letargo, tetania muscular, delirio, alucinaciones. Además, la presión arterial puede elevarse (Laires et al., 2004; Touyz, 2004).
Una deficiencia dietética de Mg puede ser factor principal en el desarrollo de enfermedades que amenacen la vida, como enfermedades cardíacas y diabetes, síndrome de fatiga crónica, asma, calambres musculares y migrañas, y se halla implicada en la osteoporosis (Firshein, 1999).
El Magnesio con Fines Terapéuticos
El Mg empleado para fines terapéuticos se administra en forma de sales, entre las cuales podemos mencionar el aspartato y el citrato de Mg, que se emplean en forma oral, y sales de administración intravenosa e intramuscular, como el cloruro y el sulfato de Mg, siendo en esta última sal donde enfocaremos nuestra atención. En la Tabla I se presenta un resumen de las referencias bibliográficas de los principales estudios que reportan el uso del sulfato de Mg (SM) en diversas patologías.
El uso del SM en clínica data de 1618 (McCall, 1956), cuando un agricultor de nombre Henry Wickes descubrió una fuente de agua de manantial en Epson, en el sur de Inglaterra, que contenía grandes cantidades de esa sal, y de allí el término de sales de Epson. Al inicio, éstas eran empleadas sólo para «bañar úlceras abiertas y afecciones dolorosas»; más tarde, Epson llegó a ser uno de los más importantes balnearios en el mundo y el SM, llegó a ser uno de los medicamentos más importantes. En 1905 y 1906 se publicaron los primeros reportes sobre la eficacia del SM para tratar las convulsiones del tétano. Veinte años después, aparecieron en la literatura algunos artículos reportando sus propiedades anticonvulsivantes en eclampsia (Lazard, 1925).
Sulfato de magnesio en preeclampsia y partos pre-término
Los primeros estudios notables del efecto del SM sobre la preeclampsia fueron realizados entre 1925 y 1926 por Dorsett, Lazard, y Alton y Lincoln. Dorsett, reportó la importancia del uso del SM en gestantes preeclámpticas, cuando era administrado intramuscularmente (Dorsett, 1926). Para la misma situación, Lazard propuso el uso del SM por vía intravenosa (Lazard, 1925), mientras que Alton y Lincoln propusieron su uso por vía intratecal (Alton y Lincoln, 1925). En 1929, con la introducción del uso del SM para la prevención de convulsiones eclámpticas en el Lying-in Hospital de Chicago, la incidencia de eclampsia descendió desde un 36% a un 7% (Greene, 2003).
Así, el SM, usado desde hace más de 60 años como terapia y profilaxis contra las convulsiones eclámpticas (Scardo et al., 1995), ha llegado a ser el tratamiento estándar en los últimos 30 años y está asociado con una dramática reducción de la morbilidad materna y neonatal relacionada con eclampsia (Pritchard y Stone, 1967). Si bien el uso del SM ha sido criticado como algo irracional, ya que esta sal no es un anticonvulsivante y por ello pudiera esperarse que fuese inefectiva para corregir las convulsiones que se producen durante la eclampsia, su uso ha sido defendido por los obstetras «porque simplemente funciona», y porque su administración es relativamente segura para el feto (Sibai, 1990). Debido a ello, el uso del SM ha sido considerado más como un tratamiento empírico (Pritchard y Pritchard, 1975) que como un tratamiento científicamente comprobado.
Estudios más recientes (Sibai, 1990) indican que independientemente de su eficacia como anticonvulsivante, el SM tiene varios efectos benéficos para la madre preeclámptica, entre los que cabe mencionar incremento del flujo sanguíneo cerebral, rápida disminución del índice de resistencia sistémica vascular, incremento del flujo sanguíneo uterino, incremento del flujo sanguíneo renal, incremento de la liberación de prostaciclinas por las células endoteliales, disminución de la actividad de la renina plasmática, disminución de los niveles de enzima convertidora de angiotensina, atenuación de la respuesta vascular a sustancias vasopresoras, protección contra daño isquémico y reducción de la agregación plaquetaria. En el caso de los neonatos, se ha demostrado que disminuye el riesgo de parálisis cerebral en prematuros (Lucas et al., 1995; Nelson y Grether, 1995).
También se ha reportado (Sibai, 1990) efectos desventajosos del uso del SM en obstetricia, entre los que se puede señalar disminución de la actividad uterina y prolongación del tiempo de parto, pérdida excesiva de sangre después del parto vaginal y disminución en la frecuencia cardiaca fetal.
Aunque las causas fundamentales responsables de la aparición de convulsiones en la eclampsia no han sido establecidas definitivamente (Roberts, 1995), la condición preeclampsia-eclampsia se caracteriza por un intenso vasoespasmo, así como por una sensibilidad aumentada a agentes vasopresores, lo que ha llevado a suponer que las convulsiones pudieran ser el resultado de un reducido flujo sanguíneo cerebral (Roberts y Redman, 1993). En este particular, el Mg es un potente vasodilatador, especialmente de la red vascular cerebral, y se sabe que la administración de SM a mujeres preeclámpticas incrementa su flujo sanguíneo cerebral (Belfort y Moise, 1992). Este efecto del SM pudiera ser debido a su capacidad de incrementar, tanto in vivo como in vitro, la producción de prostaciclinas, que son potentes vasodilatadores endoteliales (Watson et al., 1986).
El mecanismo de acción del ión Mg para detener las convulsiones es desconocido. Algunos autores afirman que la acción es principalmente periférica, en las uniones neuromusculares, con mínimo o ningún efecto central, mientras que otros autores afirman que la acción es central, con mínimo efecto neuromuscular (Sibai, 1990). Sin embargo, existen reportes que indican que el Mg actúa como anticonvulsivante bloqueando los canales de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptor de aminoácidos excitatorios que, cuando es estimulado, puede llevar a convulsiones tanto electroencefalográficas como tónico-clónicas (Cotton et al., 1993). Existe evidencia que sugiere que el receptor NMDA esta involucrado en las características patofisiológicas de una variedad de desordenes neurológicos, incluyendo epilepsia, daño cerebral isquémico y posiblemente desórdenes neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer (Choi, 1988; Farooqui y Horrocks, 1991).
Desde otro punto de vista, la disfunción endotelial puede producirse también por daños mediados por radicales libres. Ha sido demostrado in vitro que el Mg puede actuar como agente protector contra este tipo de daño en células endoteliales (Dickens et al., 1992). Otro hecho que también se conoce con respecto a este agente, es que es capaz de disminuir la vasoconstricción inducida por peróxidos en la placenta humana (Walsh et al., 1998).
La actividad específica de la ATPasa de Ca de fantasmas de glóbulos rojos de gestantes preeclámpticas presenta una disminución de ~50% en comparación con la actividad en la misma preparación de gestantes normotensas (Nardulli et al., 1994). Esta disminución de actividad de la enzima se correlaciona con una disminución en el transporte activo de Ca2+ de vesículas invertidas preparadas a partir de fantasmas de glóbulos rojos de gestantes preeclámpticas (Teppa-Garrán et al., 2004). Cuando las gestantes preeclámpticas son tratadas con SM, la actividad de la ATPasa de Ca alcanza valores similares a los reportados en gestantes normotensas, 24h después de iniciarse el tratamiento (Teppa et al., 2003). Actualmente se intenta encontrar una explicación clara sobre cual pudiera ser el efecto del tratamiento con SM sobre la actividad de la ATPasa de Ca.
El SM también es empleado como agente tocolítico, con el fin de disminuir las contracciones uterinas en pacientes con trabajo de parto pretérmino (Taber et al., 2002). Existen evidencias experimentales que muestran que el SM actúa inhibiendo la producción de IP3 estimulada por oxitocina, a través de un efecto directo sobre la fosfolipasa C, logrando inhibir de esta manera las contracciones uterinas estimuladas por oxitocina (Hurd et al., 2002).
El uso prenatal del SM protege al feto al disminuir la incidencia de hemorragias intraventriculares en neonatos de embarazadas preeclámpticas (Kuban et al., 1992). Del mismo modo, disminuye el riesgo de parálisis cerebral en prematuros (Nelson y Grether, 1995). Otros estudios demuestran una reducción en los índices de mortalidad neonatal cuando se emplea SM para tratar la preeclampsia o el trabajo de parto pretérmino (Farkouh et al., 2001). Por otro lado, empleando cotiledones aislados de placenta se ha reportado que la presión de la perfusión arterial fetoplacental es mayor en placentas provenientes de pacientes preeclámpticas, disminuyendo la presión de la perfusión en las mismas cuando son tratadas con SM (Kovac et al., 2003). Todos estos hallazgos sugieren que la incrementada vasoconstricción fetoplacental que se produce en la preeclampsia puede ser revertida por el SM. La disminución de los índices de morbilidad y mortalidad neonatal para las embarazadas preeclámpticas que son tratadas con SM, puede ser explicada en parte por el efecto vasodilatador de éste a nivel del lecho vascular fetoplacental.
Sulfato de magnesio como antioxidante
La intoxicación con fosfuro de aluminio cursa con incremento en los niveles de malondialdehído (MDA), combinado con disminución en los niveles de glutatión reducido sanguíneo, todo lo cual indica que hay una acelerada peroxidación lipídica en la fase temprana de esta intoxicación (Chugh et al., 1997). Evidencias experimentales muestran que el tratamiento con SM en pacientes intoxicados con fosfuro de aluminio, conduce a una disminución significativa en los niveles de MDA a las 2h de haber iniciado el tratamiento, alcanzándose niveles normales a las 48-72h. De la misma manera, los niveles de glutatión reducido comienzan a recuperarse entre las 12 y las 24h, completándose su recuperación a las 48-72h de iniciado el tratamiento con SM (Chugh et al., 1997). Ambos parámetros, sugieren un efecto antioxidante del SM.
Grutman et al. (1990) evaluaron la acción tóxica de las endotoxinas de S. typhimurium, las cuales causan un incremento en los niveles de MDA, sugiriendo activación de la peroxidación lipidica, cuando se inocula un lisado de la bacteria en ratones. Este incremento en los niveles de MDA es prevenido por unithiol, un antioxidante, siendo este efecto potenciado por la presencia de SM.
Existe evidencia experimental que demuestra que las sales de Mg (MgCl2 y MgSO4) poseen un efecto neuroprotector sobre la isquemia cerebral local, resultando el sulfato más beneficioso que el cloruro (Muir, 1998). El efecto neuroprotector del SM ha sido demostrado en daño, tanto isquémico como traumático, en médula espinal y cerebro (Kaptanoglu et al., 2003; Lang-Lazdunski et al., 2000; Suzer et al., 1999; Ustun et al., 2001). El Mg proporciona neuroprotección a través de varios mecanismos, principalmente por dilatación de las arterias cerebrales, por bloqueo de los receptores de NMDA y, por bloqueo de los canales de Ca dependientes de voltaje (Dickens et al., 1992; Regan et al., 1998).
Varios autores han investigado el efecto protector del SM sobre daño tisular relacionado con trauma en la médula espinal (Kaptanoglu et al., 2003; Suzer et al., 1999). En este particular, Suzer et al. (1999) encontraron que en un modelo de daño traumático a la médula espinal, las ratas tratadas con SM 1h después de producida la lesión a la medula espinal poseían menores niveles de peroxidación lipidica que los animales controles.
En el estudio realizado por Peker et al. (2004), donde se investigó el efecto neuroprotector del SM y de la vitamina E en un modelo de daño por radiación en médula espinal en ratas, se demostró que el pretratamiento con SM conlleva una dramática disminución de los niveles de MDA, cuando es comparado con el grupo pretratado con solución salina. El efecto protector del SM en este tipo de daño es bastante significativo, y más marcado que el efecto protector ofrecido por la vitamina E.
En el trabajo de Shcharbina (2004) en que evalúa el efecto del SM sobre el estrés oxidativo en un modelo de isquemia cerebral en conejos, se encontró que la inyección preliminar del SM antes de la oclusión arterial previene el incremento en los niveles de peroxidación lipídica (medida como niveles de TBARS y dienos conjugados) y estimula los sistemas antioxidantes durante la isquemia y la reperfusión.
Hay evidencias experimentales de que el SM no solo previene la peroxidación lipídica en membranas celulares, sino que también posee efecto protector sobre el núcleo, protegiendo la membrana nuclear y previniendo la fragmentación del ADN en tratamientos post-hipóxicos (Maulik et al., 2001). Se desconoce cómo el SM ejerce este efecto antioxidante, pero el mismo puede estar relacionado con la inhibición de la peroxidación lipídica estimulada por Fe (Gunther et al., 1995). Otra posibilidad es que el Mg se una a los receptores NMDA, con lo que bloquea el excesivo influjo de Ca, el cual dispara las vías de generación de radicales libres derivados de O2, tales como lipooxigenasas y ciclooxigenasas (Lipton y Nicotera, 1998; Lipton y Rosenberg, 1994).
Sulfato de magnesio en el sistema cardiovascular
La aplicación clínica del Mg en infartos agudos al miocardio permanece controversial (Matsusaka et al., 2002). En el Leicester Intravenous Magnesium Trial 2 (LIMIT-2) se reportó que la terapia con SM reduce la mortalidad por esa causa (Woods y Fletcher, 1994; Woods et al., 1992), pero en el estudio publicado por el Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group (ISIS-4, 1995) no fue posible demostrar su efecto sobre la mortalidad. A pesar de estos resultados contradictorios, estudios sobre infartos de miocardio experimentales han sugerido que el tratamiento con Mg es potencialmente efectivo para reducir arritmias ventriculares (Horner, 1992; Shechter et al., 1995) y, además, para reducir el tamaño del infarto en perros (Christensen et al., 1995), ratas (Leor y Kloner, 1995) y cochinos (Herzog et al., 1995). Sin embargo, el mecanismo de acción para entender su efectividad sobre estos efectos no es totalmente entendido.
Al Mg se le ha sugerido un efecto cardioprotector (MAGIC, 2002; Maier, 2003). La variedad de mecanismos propuestos para explicar el efecto benéfico del SM en pacientes con infartos de miocardio incluyen disminución de la vulnerabilidad a los radicales libres derivados del O2, disminución del Ca citosólico por inhibición de los flujos de Ca a través de la membrana celular o de las reservas intracelulares, vasodilatación coronaria, prevención de arritmias, prevención de daño producido por reperfusión y, finalmente, inhibición de la agregación plaquetaria (Gowda y Kham, 2004; MAGIC, 2002). El SM inhibe la agregación plaquetaria en plaquetas humanas estimuladas por agonistas (Sheu et al., 2002). Finalmente, hay que destacar la protección que ejerce el Mg en contra de la aterosclerosis y la trombosis y el hecho demostrado, en diversos modelos animales, de que la hipomagnesemia induce inflamación e hiperlipidemia, acelerando de esta manera el proceso de aterogénesis (Maier, 2003).
Otros usos terapéuticos del sulfato de magnesio
Asma
. El Mg es un poderoso relajador de la musculatura lisa de las vías respiratorias, siendo éste el mecanismo a través del cual el SM intravenoso genera un efecto broncodilatador, por lo que es utilizado en el tratamiento del asma severa, tanto en niños como adultos (Bloch et al., 1995). Además, el SM intravenoso provee beneficios adicionales en ataques de asma aguda en niños ya tratados con broncodilatadores y esteroides (Cheuk et al., 2005).
En ese particular, en estudio realizado por Hughes et al. (2003) se encontró un incremento clínicamente significativo en la broncodilatación de pacientes afectados por ataques de asma severa cuando el SM estaba presente como coadyuvante en las nebulizaciones con salbutamol, agente utilizado para el tratamiento de los ataques de asma. La efectividad broncodilatadora del SM nebulizado en el tratamiento del asma severa, ha sido demostrada tanto en niños (Meral et al., 1996) como en adultos (Mangat et al., 1998). Los posibles mecanismos a través de los cuales el SM logra este efecto, incluyen relajación directa del músculo liso bronquial, inhibición de la contracción del músculo liso mediada por Ca, inhibición de la transmisión neuromuscular colinérgica y, generación de prostaciclinas (Hughes et al., 2003).
Migraña
. La migraña es un desorden muy común que se refiere no sólo a dolor de cabeza, sino también a síntomas tales como nauseas y vómitos, los cuales reducen la actividad y productividad de las personas que la padecen (Demirkaya et al., 2001).
Evidencias experimentales sugieren un posible rol del SM en el tratamiento de la migraña (Mauskop et al., 1996). El Mg ha mostrado interferir con las funciones de la serotonina, la cual se cree que está involucrada en la causa de la migraña. Además, es bien conocido que el Mg altera el tono vascular, otro factor importante en la causa de la migraña (Corbo et al., 2001).
En un estudio realizado en 30 pacientes con ataques de migraña moderada y severa, a 15 de éstos se les administró 1g de SM intravenoso y a los otros 15 pacientes, 10ml de solución salina (0,9%) i.v. como placebo. Se encontró una marcada mejoría en los pacientes que recibieron SM. Así, en 13 de ellos el dolor desapareció por completo y disminuyó en los 2 restantes. Además, en todos estos pacientes, desaparecieron otros síntomas que acompañan al dolor de cabeza. En el grupo placebo, sólo un paciente presentó mejoría respecto al dolor de cabeza y, en cuanto a los otros síntomas que lo acompañan, éstos desaparecieron sólo en tres de ellos (Demirkaya et al., 2001).
Resultados de otros estudios sugieren que el SM no parece tener efectos analgésicos en casos de migraña, cuando es administrado paralelo a otras drogas, como es el caso con metoclorpramida (Corbo et al., 2001).
Envenenamientos por organofosforados
. Ha sido demostrado que la administración de SM a pacientes con envenenamiento agudo por insecticidas organofosforados resulta beneficiosa, ya que no solo disminuye la tasa de mortalidad de estos pacientes, sino que también disminuye los días de hospitalización de los mismos (Pajoumand et al., 2004). En el envenenamiento por organofosforados ocurre una falla en la transmisión neuromuscular debido a la inactivación irreversible de la acetilcolinesterasa localizada en las uniones neuromusculares. En este sentido, se ha demostrado que la administración de SM es capaz de revertir estos efectos neuroelectrofisiológicos (Singh et al., 1998).
Síndrome Irukandji.
Este síndrome se describe como una serie de síntomas producidos por la picadura de medusas, específicamente de Carukia barnesi, y es frecuente en la costa norte de Australia y playas del pacífico. Los síntomas sistémicos incluyen dolor, sudoración, ansiedad, inquietud, dolor de cabeza, náuseas, hiperventilación, oliguria, taquicardia, hipertensión y edema cerebral. Puede haber complicaciones que incluyen descompensaciones cardíacas y pulmonares (Vera et al., 2004). En este síndrome la terapia con SM ha resultado un tratamiento novedoso, atenuando el dolor muscular y la hipertensión en pacientes que lo padecen (Corkeron, 2003; Corkeron et al., 2004).
Estreñimiento.
El SM es empleado como laxante, dado que cuando es administrado por vía oral produce diarreas osmóticas. Esta propiedad es aprovechada en veterinaria para su uso como desparasitante y para el tratamiento de infartos intestinales (Henninger y Horst, 1997). También es empleado como laxante en humanos (James et al., 1995; Hardman et al, 2003), así como para vaciar las vías digestivas en el caso de envenenamientos por insecticidas y metales como plomo.
Dosis y Toxicidad
Como se muestra en la Tabla II, los niveles plasmáticos de SM considerados terapéuticos, basados en la experiencia clínica, oscilan entre 4 y 8mg/dl (Sibai, 1990). La primera señal de intoxicación por SM es la pérdida de reflejos patelares, lo que ocurre con niveles plasmáticos entre 9 y 12mg/dl. Los signos tempranos de intoxicación con Mg incluyen náusea, aumento de la temperatura corporal, somnolencia, visión doble, dificultad para hablar y debilidad. Si la pérdida de reflejos patelares es ignorada y la concentración en plasma incrementa por encima de 12mg/dl, el deterioro de los músculos involucrados en la respiración puede llevar a una peligrosa hipoxia. A mayores niveles plasmáticos de SM tienen lugar parálisis muscular, paro respiratorio y paro cardíaco.
El antídoto ante la intoxicación con SM es el gluconato de Ca, siendo el tratamiento muy efectivo cuando ocurre compromiso respiratorio (Chesley, 1979). La debilidad neuromuscular inducida por la hipermagnesemia y revertida por el gluconato de Ca pareciera estar relacionada con la habilidad del Ca para desplazar al Mg desde las membranas celulares (Henninger y Horst, 1997).
AGRADECIMIENTOS
Los autores expresan su agradecimiento a Aníbal Gil Lopes por sus comentarios.
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