El síndrome de Angelman es un trastorno grave del desarrollo neurológico causado por la deleción o mutación del alelo materno de la proteína ubiquitina ligasa E3A (UBE3A) 1, 2, 3. En las neuronas, el alelo paterno de UBE3A está intacta pero epigenéticamente silenced4, 5 6,, aumentando la posibilidad de que el síndrome de Angelman podrían ser tratadas mediante la activación de este alelo silenciado para restaurar funcional UBE3A protein7, 8. El uso de un imparcial y de alta contenido de la pantalla en la enseñanza primaria neuronas corticales de ratones, identificamos doce inhibidores de topoisomerasa I y cuatro inhibidores de la topoisomerasa II que Unsilence el alelo paterno Ube3a. Estos fármacos incluyen topotecán, irinotecán, etopósido y dexrazoxano (ICRF-187). En concentraciones nanomolares, topotecan upregulated UBE3A catalíticamente activo en las neuronas de la madre Ube3a nulo ratones. Topotecán downregulated expresión concomitante de la transcripción antisentido Ube3a que se superpone a la copia paterna del Ube3a9, 10, 11. Estos resultados indican que unsilences topotecan UBE3A en cis mediante la reducción de la transcripción de un ARN antisentido impresos. Cuando se administra in vivo, topotecan unsilenced el alelo paterno Ube3a en varias regiones del sistema nervioso, incluyendo neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cuerpo estriado, cerebelo y médula espinal. Expresión paterna de Ube3a permanecieron elevados en un subconjunto de neuronas de médula espinal durante al menos 12 semanas después del cese del tratamiento con topotecán, lo que indica que la inhibición de la topoisomerasa transitoria puede tener efectos duraderos sobre la expresión génica. A pesar de los posibles fuera de objetivo efectos aún no se han investigado, nuestros resultados sugieren una estrategia terapéutica para reactivar el alelo funcional pero latente de Ube3a en pacientes con síndrome de Angelman.
