MAS DATOS SOCRE ESTUDIOS
Enviado por Paco el Abu
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MAS DATOS SOCRE ESTUDIOS 01-February-2012 10:46 |
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El síndrome de Angelman se caracteriza por retraso mental, epilepsia, problemas de coordinación y una actitud alegre característico. Por lo general, es causado por una deleción de cinco a seis megabases de ADN del cromosoma 15, aunque las mutaciones 'de pérdida de la función ", u otras anomalías, en la copia materna del gen UBE3A también provocar el síndrome de Angelman. En todos los casos, el resultado es muy baja los niveles de expresión de la enzima UBE3A en las neuronas.
UBE3A es uno de un puñado de genes humanos que están sujetos a la impronta genómica, por lo que sea la madre o la copia paterna del gen está activo, con la otra copia queda en silencio. En el caso de UBE3A, sólo la copia materna está activo en las neuronas. Por lo que un niño se desarrolla el síndrome de Angelman si heredan UBE3A mutante de su madre. De hecho, en todos los casos de la enfermedad, la paternal
copia del UBE3A es normal. En un artículo publicado en el sitio web de la naturaleza hoy en día, Huang et al1 uso de detección de drogas para identificar los compuestos que activan la copia paterna del gen UBE3A en un modelo de ratón del síndrome de Angelman.
Heredado discapacidades neurológicas en los niños son muy resistentes al tratamiento. Para algunos trastornos que se caracterizan por anomalías evidentes en el cerebro (por ejemplo,
holoprosencefalia, lisencefalia y agenesia
del cuerpo calloso), las perspectivas de las principales intervenciones después del parto siguen siendo sombrías. Pero puede haber más espacio para el optimismo en las condiciones en las que la arquitectura y función del cerebro parece bastante normal en la primera infancia - por ejemplo, como en el síndrome X frágil, síndrome de Rett, el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi. En estos casos, uno podría esperar que el trastorno puede ser curada mediante la restauración de la expresión del gen normal.
Aparte de la terapia génica, o tal vez la corrección de genes o la recuperación de la función de una proteína mutante, una estrategia potencial para el tratamiento de algunos trastornos podría ser la activación de la copia de alternativas de un gen mutante o un gen relacionado con ella. Por ejemplo, la activación de la expresión de la hemoglobina fetal ha sido un objetivo a largo plazo para el tratamiento de la anemia de células falciformes y la talasemia β-. Para los trastornos en muchos casos a la impronta genómica, la activación de la copia de silencio de los genes en el cromosoma relacionado subsane los defectos asociados con el gen mutante.
Los ratones son modelos útiles para comprobar que es la restauración post-natal de la expresión génica puede superar las características patológicas de la enfermedad. Un modelo de ratón del síndrome de Rett tiene, por ejemplo, ha tested2 de esta manera, con resultados favorables. El síndrome de Angelman parece otro trastorno candidato viable para el tratamiento de tal, porque la anatomía del cerebro en esta condición parece normal al nacer y algunas anormalidades electrofisiológicas se puede invertir en
cells3 cultivadas.
Para buscar compuestos que puedan activar la copia de silencio paternal de UBE3A, Huang et al1 utilizó un modelo de ratón que tenía una copia alterada del gen UBE3A, aislando las neuronas corticales del cerebro de los animales poco antes del nacimiento. Los ratones fueron diseñados para que sus neuronas expresan una etiqueta fluorescente
versión de UBE3A en respuesta a los fármacos que activan la copia paterna de su gen. La pantalla se centró en fármacos ya aprobados para uso humano - para que un ensayo clínico futuro podrían llevarse a cabo con mayor facilidad - y se identificaron 16 inhibidores de las enzimas topoisomerasas que fueron positivos en el ensayo.
Los autores se centraron en topotecan, el más activo de los compuestos. Cuando se infunde la droga en la región lateral del ventrículo-de los cerebros de ratones vivos durante dos semanas, se encontraron con que la copia paterna del gen UBE3A se activó todo el cerebro. Sorprendentemente, una breve exposición a la droga también le dio la activación persistente UBE3A en las neuronas de la médula espinal por lo menos 12 semanas después de la finalización del tratamiento.
El silenciamiento de la copia paterna del gen UBE3A es probablemente mediada por un 'antisentido' UBE3A transcripción de ARN que abarca en el cromosoma paterno (pero transcrito en la dirección opuesta a la secuencia del gen). Expresión de esta transcripción está regulada por un centro de control de impresión en el cromosoma materno (Fig. 1). La secuencia de funcionamiento como centro de control, junto con su región promotora, es metilado en el cromosoma materno, la supresión de la transcripción en la dirección antisentido, que el silencio del UBE3A materno. El centro de control equivalente en el cromosoma paterno es metilados, lo que permite la transcripción de la secuencia antisentido y así silenciar el UBE3A paterna. Huang et al. demostrar que topotecan causa un cambio mínimo en la metilación del centro de control de impresión en el cromosoma paterno, pero de alguna manera todavía reduce la expresión de la transcripción antisentido para UBE3A, así como de otros genes expresados paternalmente que forman parte de la misma transcripción.
Reducción de la expresión de los genes paternos se expresan es una desventaja potencial. Si la eliminación 5-6-megabase del cromosoma 15 es heredado del padre, el niño va a desarrollar el síndrome de Prader-Willi, ya que incluye la eliminación de los genes involucrados en este
El síndrome de Angelman
Medicamentos para despertar a un gen paterno
Las mutaciones en la copia materna del gen UBE3A causan un trastorno del desarrollo neurológico conocido como síndrome de Angelman. Las drogas que activan la copia paterna normalmente silenciado de este gen puede ser de valor terapéutico.
Figura 1 | regulación diferencial de UBE3A materno y paterno. De las dos copias del gen UBE3A, sólo la copia materna se expresa en las neuronas, con la copia paterna siendo silenciadas por la impronta genómica. En concreto, la expresión de UBE3A paterna se inhibe la transcripción en la dirección antisentido de una larga secuencia que incluye no sólo a este gen, sino también el centro de control que regula su expresión. En el cromosoma materno equivalente, la secuencia codificante del centro de control es metilado (Me) y por lo tanto no se expresa. Esto inhibe la transcripción en la dirección antisentido y permite la expresión de UBE3A. Huang et al1 identificar los medicamentos que pueden activar la expresión de UBE3A paterna. Tales drogas podrían ser útiles para el tratamiento del síndrome de Angelman, un trastorno en el cual la madre expresión UBE3A está ausente o muy baja.
doi: 10.1038/nature10784
LeaderGene transcriptionUBE3AControlcentreTranscription inantisense directionMeMaternalcopyChromosome 15Paternalcopy
NOTICIAS Y OPINIONES
| NATURALEZA | 1
© 2011 Editorial Macmillan Limited. Reservados todos los derechos
trastorno. Por lo tanto, el tratamiento con medicamentos como topotecán puede convertir células que tienen una característica en el estado molecular del síndrome de Angelman en las células con un estado de Prader-Willi molecular. Evidentemente, sería preferible para reducir la expresión de la transcripción antisentido UBE3A, dejando la expresión de otros genes paternos expresados intacto. Pero es razonable esperar que, después del tratamiento con un inhibidor de la topoisomerasa, las células que expresan una mezcla de transcripciones materna y paterna - una situación que en gran medida puede mejorar los síntomas del síndrome de Angelman, sin causar síntomas notables del síndrome de Prader-Willi. Por supuesto, este tratamiento también puede alterar la expresión de otros genes en el genoma, con consecuencias desconocidas. En todos los sentidos, una secuencia específica de derribo de la transcripción antisentido parece preferible.
Una pregunta obvia es qué tan rápido un inhibidor de la topoisomerasa puede ser recetado a pacientes con síndrome de Angelman. Es de destacar que Huang y sus colegas no demostró la reversión de los síntomas en su modelo de ratón, por lo que este es el siguiente paso antes de seguir adelante en esta dirección.
Otras cuestiones se refieren las evaluaciones de riesgo-beneficio y los procesos regulatorios. En los Estados Unidos, topotecan ha sido inyectado en el líquido cefalorraquídeo de los adultos con meningitis4 neoplásicas. Así que al menos en ese país, un médico podría inyectar teóricamente topotecan en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con síndrome de Angelman como compasivo, el uso no aprobado de la droga. Sin embargo, esto parece muy arriesgado ante la ausencia de seguridad adicionales y la información de la dosificación en los niños. Presumiblemente, los bebés más pequeños serían los más beneficiados por el tratamiento, ya que el desarrollo normal del cerebro podría comenzar tan pronto como sea posible en vez de ser demorado por algunos años.
Pruebas sistemáticas que requieren un proceso de regulación para la investigación de nuevos fármacos, y que tomaría por lo menos unos cuantos meses. Dado que los síntomas del síndrome de Angelman son muy graves, y como no hay tratamientos efectivos para la enfermedad, la relación riesgo-beneficio puede ser visto como bastante favorable para dar topotecan a los pacientes sobre una base experimental. La infraestructura para un ensayo clínico ya está en marcha, porque los ensayos clínicos (aunque las no exitosas) con otros fármacos para el tratamiento del síndrome de Angelman ya han sido conducted5. Además, es posible diagnosticar casi todos los casos de síndrome de Angelman en el nacimiento o incluso en utero6, por lo que todo lo que se necesita es el desarrollo de un tratamiento exitoso. Si inhibidores de la topoisomerasa de hecho puede revertir las discapacidades asociadas con el síndrome de Angelman, Huang y datos1 compañeros de trabajo pueden contribuir a hacer ensayos clínicos en poco tiempo. ■
Arthur L. Beaudet es en el Departamento de Genética Molecular y Humana, Facultad de Medicina Baylor, Houston, Texas 77030, EE.UU..
e-mail: abeaudet@bcm.edu
1. Huang, H.-S. et al. Naturaleza [dx.doi.org] (2011).
2. Guy, J., Gan, J., Selfridge, J. Cobb, S. & Bird, A. Ciencia 315, 1.143-1.147 (2007)
3. Weeber, E. J. et al. J. Neurosci. 23, 2634-2644 (2003).
4. Gammon, D. C. et al. Am. J. de la Salud-Syst. Pharm. 63, 2083 a 2086 (2006).
5. Bird, L. M. et al. Am. J. Med. Genet. A 155,
2956-2963 (2011).
6. Williams, CA, Driscoll, DJ y Dagli, AI Genet. Medicina 12, 385 a 395 (2010).
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INVESTIGACIÓN
2 | NATURALEZA | © 2011
UBE3A es uno de un puñado de genes humanos que están sujetos a la impronta genómica, por lo que sea la madre o la copia paterna del gen está activo, con la otra copia queda en silencio. En el caso de UBE3A, sólo la copia materna está activo en las neuronas. Por lo que un niño se desarrolla el síndrome de Angelman si heredan UBE3A mutante de su madre. De hecho, en todos los casos de la enfermedad, la paternal
copia del UBE3A es normal. En un artículo publicado en el sitio web de la naturaleza hoy en día, Huang et al1 uso de detección de drogas para identificar los compuestos que activan la copia paterna del gen UBE3A en un modelo de ratón del síndrome de Angelman.
Heredado discapacidades neurológicas en los niños son muy resistentes al tratamiento. Para algunos trastornos que se caracterizan por anomalías evidentes en el cerebro (por ejemplo,
holoprosencefalia, lisencefalia y agenesia
del cuerpo calloso), las perspectivas de las principales intervenciones después del parto siguen siendo sombrías. Pero puede haber más espacio para el optimismo en las condiciones en las que la arquitectura y función del cerebro parece bastante normal en la primera infancia - por ejemplo, como en el síndrome X frágil, síndrome de Rett, el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi. En estos casos, uno podría esperar que el trastorno puede ser curada mediante la restauración de la expresión del gen normal.
Aparte de la terapia génica, o tal vez la corrección de genes o la recuperación de la función de una proteína mutante, una estrategia potencial para el tratamiento de algunos trastornos podría ser la activación de la copia de alternativas de un gen mutante o un gen relacionado con ella. Por ejemplo, la activación de la expresión de la hemoglobina fetal ha sido un objetivo a largo plazo para el tratamiento de la anemia de células falciformes y la talasemia β-. Para los trastornos en muchos casos a la impronta genómica, la activación de la copia de silencio de los genes en el cromosoma relacionado subsane los defectos asociados con el gen mutante.
Los ratones son modelos útiles para comprobar que es la restauración post-natal de la expresión génica puede superar las características patológicas de la enfermedad. Un modelo de ratón del síndrome de Rett tiene, por ejemplo, ha tested2 de esta manera, con resultados favorables. El síndrome de Angelman parece otro trastorno candidato viable para el tratamiento de tal, porque la anatomía del cerebro en esta condición parece normal al nacer y algunas anormalidades electrofisiológicas se puede invertir en
cells3 cultivadas.
Para buscar compuestos que puedan activar la copia de silencio paternal de UBE3A, Huang et al1 utilizó un modelo de ratón que tenía una copia alterada del gen UBE3A, aislando las neuronas corticales del cerebro de los animales poco antes del nacimiento. Los ratones fueron diseñados para que sus neuronas expresan una etiqueta fluorescente
versión de UBE3A en respuesta a los fármacos que activan la copia paterna de su gen. La pantalla se centró en fármacos ya aprobados para uso humano - para que un ensayo clínico futuro podrían llevarse a cabo con mayor facilidad - y se identificaron 16 inhibidores de las enzimas topoisomerasas que fueron positivos en el ensayo.
Los autores se centraron en topotecan, el más activo de los compuestos. Cuando se infunde la droga en la región lateral del ventrículo-de los cerebros de ratones vivos durante dos semanas, se encontraron con que la copia paterna del gen UBE3A se activó todo el cerebro. Sorprendentemente, una breve exposición a la droga también le dio la activación persistente UBE3A en las neuronas de la médula espinal por lo menos 12 semanas después de la finalización del tratamiento.
El silenciamiento de la copia paterna del gen UBE3A es probablemente mediada por un 'antisentido' UBE3A transcripción de ARN que abarca en el cromosoma paterno (pero transcrito en la dirección opuesta a la secuencia del gen). Expresión de esta transcripción está regulada por un centro de control de impresión en el cromosoma materno (Fig. 1). La secuencia de funcionamiento como centro de control, junto con su región promotora, es metilado en el cromosoma materno, la supresión de la transcripción en la dirección antisentido, que el silencio del UBE3A materno. El centro de control equivalente en el cromosoma paterno es metilados, lo que permite la transcripción de la secuencia antisentido y así silenciar el UBE3A paterna. Huang et al. demostrar que topotecan causa un cambio mínimo en la metilación del centro de control de impresión en el cromosoma paterno, pero de alguna manera todavía reduce la expresión de la transcripción antisentido para UBE3A, así como de otros genes expresados paternalmente que forman parte de la misma transcripción.
Reducción de la expresión de los genes paternos se expresan es una desventaja potencial. Si la eliminación 5-6-megabase del cromosoma 15 es heredado del padre, el niño va a desarrollar el síndrome de Prader-Willi, ya que incluye la eliminación de los genes involucrados en este
El síndrome de Angelman
Medicamentos para despertar a un gen paterno
Las mutaciones en la copia materna del gen UBE3A causan un trastorno del desarrollo neurológico conocido como síndrome de Angelman. Las drogas que activan la copia paterna normalmente silenciado de este gen puede ser de valor terapéutico.
Figura 1 | regulación diferencial de UBE3A materno y paterno. De las dos copias del gen UBE3A, sólo la copia materna se expresa en las neuronas, con la copia paterna siendo silenciadas por la impronta genómica. En concreto, la expresión de UBE3A paterna se inhibe la transcripción en la dirección antisentido de una larga secuencia que incluye no sólo a este gen, sino también el centro de control que regula su expresión. En el cromosoma materno equivalente, la secuencia codificante del centro de control es metilado (Me) y por lo tanto no se expresa. Esto inhibe la transcripción en la dirección antisentido y permite la expresión de UBE3A. Huang et al1 identificar los medicamentos que pueden activar la expresión de UBE3A paterna. Tales drogas podrían ser útiles para el tratamiento del síndrome de Angelman, un trastorno en el cual la madre expresión UBE3A está ausente o muy baja.
doi: 10.1038/nature10784
LeaderGene transcriptionUBE3AControlcentreTranscription inantisense directionMeMaternalcopyChromosome 15Paternalcopy
NOTICIAS Y OPINIONES
| NATURALEZA | 1
© 2011 Editorial Macmillan Limited. Reservados todos los derechos
trastorno. Por lo tanto, el tratamiento con medicamentos como topotecán puede convertir células que tienen una característica en el estado molecular del síndrome de Angelman en las células con un estado de Prader-Willi molecular. Evidentemente, sería preferible para reducir la expresión de la transcripción antisentido UBE3A, dejando la expresión de otros genes paternos expresados intacto. Pero es razonable esperar que, después del tratamiento con un inhibidor de la topoisomerasa, las células que expresan una mezcla de transcripciones materna y paterna - una situación que en gran medida puede mejorar los síntomas del síndrome de Angelman, sin causar síntomas notables del síndrome de Prader-Willi. Por supuesto, este tratamiento también puede alterar la expresión de otros genes en el genoma, con consecuencias desconocidas. En todos los sentidos, una secuencia específica de derribo de la transcripción antisentido parece preferible.
Una pregunta obvia es qué tan rápido un inhibidor de la topoisomerasa puede ser recetado a pacientes con síndrome de Angelman. Es de destacar que Huang y sus colegas no demostró la reversión de los síntomas en su modelo de ratón, por lo que este es el siguiente paso antes de seguir adelante en esta dirección.
Otras cuestiones se refieren las evaluaciones de riesgo-beneficio y los procesos regulatorios. En los Estados Unidos, topotecan ha sido inyectado en el líquido cefalorraquídeo de los adultos con meningitis4 neoplásicas. Así que al menos en ese país, un médico podría inyectar teóricamente topotecan en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con síndrome de Angelman como compasivo, el uso no aprobado de la droga. Sin embargo, esto parece muy arriesgado ante la ausencia de seguridad adicionales y la información de la dosificación en los niños. Presumiblemente, los bebés más pequeños serían los más beneficiados por el tratamiento, ya que el desarrollo normal del cerebro podría comenzar tan pronto como sea posible en vez de ser demorado por algunos años.
Pruebas sistemáticas que requieren un proceso de regulación para la investigación de nuevos fármacos, y que tomaría por lo menos unos cuantos meses. Dado que los síntomas del síndrome de Angelman son muy graves, y como no hay tratamientos efectivos para la enfermedad, la relación riesgo-beneficio puede ser visto como bastante favorable para dar topotecan a los pacientes sobre una base experimental. La infraestructura para un ensayo clínico ya está en marcha, porque los ensayos clínicos (aunque las no exitosas) con otros fármacos para el tratamiento del síndrome de Angelman ya han sido conducted5. Además, es posible diagnosticar casi todos los casos de síndrome de Angelman en el nacimiento o incluso en utero6, por lo que todo lo que se necesita es el desarrollo de un tratamiento exitoso. Si inhibidores de la topoisomerasa de hecho puede revertir las discapacidades asociadas con el síndrome de Angelman, Huang y datos1 compañeros de trabajo pueden contribuir a hacer ensayos clínicos en poco tiempo. ■
Arthur L. Beaudet es en el Departamento de Genética Molecular y Humana, Facultad de Medicina Baylor, Houston, Texas 77030, EE.UU..
e-mail: abeaudet@bcm.edu
1. Huang, H.-S. et al. Naturaleza [dx.doi.org] (2011).
2. Guy, J., Gan, J., Selfridge, J. Cobb, S. & Bird, A. Ciencia 315, 1.143-1.147 (2007)
3. Weeber, E. J. et al. J. Neurosci. 23, 2634-2644 (2003).
4. Gammon, D. C. et al. Am. J. de la Salud-Syst. Pharm. 63, 2083 a 2086 (2006).
5. Bird, L. M. et al. Am. J. Med. Genet. A 155,
2956-2963 (2011).
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