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Proteína común que se sabe causan autismo ahora vinculado a comportamientos específicos
03 de junio 2013 - El síndrome del cromosoma X frágil (FXS) es una enfermedad genética que es la causa hereditaria más común de autismo y discapacidad intelectual. Los científicos del cerebro saben el defecto genético que causa FXS, y el daño que hace - deformando las sinapsis del cerebro, las conexiones entre las neuronas. Pero, ¿cómo que la formación anormal de las sinapsis se traduce en un comportamiento anormal es poco clara.
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Ahora, investigadores de UCLA creen que saben. Utilizando un modelo de ratón de síndrome de X frágil, los investigadores registraron la actividad de las redes de neuronas en un cerebro de ratón vivo mientras que el animal era tanto despierto y dormido. Encontraron estas redes neuronales mostraron demasiada actividad, disparando con demasiada frecuencia y en sincronía, mucho más que un cerebro normal. Esta excitabilidad neuronal también puede ser la base de los síntomas en los niños con SXF, que pueden incluir la interrupción del sueño, convulsiones o problemas de aprendizaje. Los hallazgos podrían conducir a tratamientos que podrían calmar la actividad excesiva y permitir un comportamiento más normal.
Los resultados aparecen en la edición del 02 de junio en línea de la revista Nature Neuroscience.
Según la Fundación Nacional X Frágil, en los hombres, aproximadamente 1 de cada 3600-4000 tiene el trastorno, en las mujeres, 1 de cada 4000 a 6000. FXS es causado por una mutación en el gen FMR1, que codifica la proteína de retraso mental frágil X, FMRP. Esa proteína se cree que es importante para la formación y la regulación de las sinapsis. Los ratones que carecen del gen FMR1 (y por lo tanto carecen de la proteína FMRP) muestran algunos de los mismos síntomas del SXF humanos, incluyendo convulsiones, alteración del sueño, las relaciones sociales anormales, y defectos de aprendizaje.
"Queríamos encontrar la relación entre la estructura anormal de la sinapsis en el ratón FXS, y las anomalías de comportamiento a nivel de los circuitos cerebrales, que no se había establecido con anterioridad", dijo el autor principal, Dr. Carlos Portera-Cailliau, profesor asociado en los departamentos de neurología y neurobiología. "Así que hemos probado la señalización entre diferentes neuronas en ratones de X frágil, y de hecho encontramos que era anormalmente alta disparo de potenciales de acción - las señales entre las neuronas - y también anormalmente alta sincronía, es decir, demasiadas neuronas disparan juntos Eso es. característica que es común en el desarrollo temprano del cerebro, pero no en los adultos ", dijo. "En esencia, esto apunta a una relativa inmadurez de los circuitos cerebrales en FXS", agregó Tiago Gonçalves, ex post-doctorado en el laboratorio de Portera-Cailliau y primer autor del estudio.
Los investigadores utilizaron imágenes de calcio de dos fotones y patch-clamp electrofisiología, dos sofisticadas tecnologías que permitieron a los investigadores para registrar las señales de las células cerebrales individuales. Anormalmente alto el fuego y la sincronía de la red, dijo Portera-Cailliau, es evidencia del hecho de que los circuitos neuronales son más excitables de FXS. "Eso probablemente conduce a la función cerebral aberrante o deficiencias en los cálculos normales del cerebro", dijo. "Por ejemplo, la alta sincronía podría provocar convulsiones - más neuronas disparando mismo tiempo puede elevar porciones enteras del cerebro para disparar sincrónica, que es la base de las crisis." Y la epilepsia, señala, se ve hasta en el 20 por ciento de los niños con SXF.
Las altas tasas de cocción también pueden afectar a la capacidad del cerebro para descifrar los estímulos sensoriales, provocando una respuesta abrumadora a los estímulos sensoriales más simples, esto podría conducir al autismo ya la retirada de las interacciones sociales. "Curiosamente, hemos observado que el alto el fuego y la sincronía fueron especialmente evidentes en momentos en que los animales estaban durmiendo. Esto es curioso, porque un síntoma prominente de FXS se interrumpe el sueño y despertares frecuentes." Y, señaló, ya que el sueño es importante para la codificación de los recuerdos y consolidar el aprendizaje, esta hiperexcitabilidad de las redes cerebrales de FXS puede interferir con el proceso de establecer nuevos recuerdos, y tal vez explique el problema de aprendizaje en los niños con SXF.
"Debido a que los científicos del cerebro saben mucho acerca de los factores que regulan la excitabilidad neuronal, incluyendo las neuronas inhibidoras, que ahora pueden tratar de usar una variedad de estrategias para amortiguar la excitación neuronal. Esperemos que esto puede ser útil para tratar los síntomas del FXS," dijo.
El siguiente paso, dijo Portera-Cailliau, es explorar si frágiles ratones X hecho exhiben respuestas exageradas a los estímulos sensoriales. "Debido a una reacción abrumadora a un ligero sonido o caricia, o hiperactivación a los estímulos sensoriales, podría ser común a diferentes tipos de autismo, y no sólo FXS," dijo. "Si hiperexcitabilidad es la base de la red cerebral de estos síntomas, a continuación, la reducción de la excitabilidad neuronal con ciertos fármacos que modulan la inhibición podría ser de valor terapéutico en estos devastadores trastornos del neurodesarrollo."
Otros autores del estudio incluyen Peyman Golshani de UCLA, y James A. Anstey de la Oregon Health & Science, University School of Medicine. La investigación fue financiada por becas de los Institutos Nacionales de Salud (NICHD R01HD054453 y RC1NS068093 NINDS), Fundación FRAXA Investigación y la Fundación Dana.